Powstające wtedy organizacje społeczne niosły pomoc dla najbardziej potrzebujących mieszkańców wsi. Z biegiem kolejnych lat wojny ludność Strzemieszyc Wielkich przyjmowała coraz bardziej patriotyczną postawę, czego widomym znakiem była manifestacja z okazji wydania aktu 5 listopada. Lata międzywojenne w historii Strzemieszyc Wielkich to z jednej strony czas dynamicznego rozwoju oświaty, sportu oraz szeroko pojętej kultury, z drugiej zaś to okres pogłębiających się napięć społecznych, związanych z kryzysem gospodarczym oraz agitacją komunistyczną. Potwierdzeniem wzrostu znaczenia miejscowej społeczności żydowskiej było powołanie w grudniu 1926 roku samodzielnej gminy wyznaniowej, na czele której stanął dyrektor ,,Stremu’’ – dr Lezer Chazanowicz. Najtragiczniejszymi w historii miejscowości okazały się być lata okupacji hitlerowskiej. Już w październiku 1939 roku Strzemieszyce Wielkie zostały włączone w skład III Rzeszy. Nowe władze administracyjne zwolniły polskich urzędników, zmieniły nazwy ulic, zlikwidowały polskie organizacje społeczne a także zamknęły funkcjonujące tutaj szkoły. Liczne akty terroru, których dopuszczał się niemiecki okupant, doprowadziły do znacznego spadku populacji wsi. Całkowitej zagładzie uległa strzemieszycka społeczność żydowska. Warto podkreślić, że najodważniejsi synowie tej ziemi nie pozostali obojętni wobec szerzącego się bezprawia. Powstałe oddziały konspiracyjne, tj. grupa AK Henryka Miltona ps. ,,Ordon’’, dwa oddziały proweniencji narodowej pod dowództwem Jana Gomoliszewskiego oraz Kazimierza Jakimka, a także oddział Gwardii Ludowej, podjęły – w miarę sił i możliwości – nierówną walkę z hitlerowskim najeźdźcą.